Verbesserung der Qualitätsstandards für Elastomerstopfen bei der Herstellung parenteraler Arzneimittel

Von Mike Haley, AbbVie; Dave Hile, Shire; Laurent Screve, GSK; Nick Dyar, Biogen; und Malcolm Gilmore, BioPhorum Operations Group

Der Zweck dieses Papiers besteht darin:

Das Stopper-Qualitätsteam der BioPhorum Operations Group (BPOG) ist eine Zusammenarbeit der biopharmazeutischen Industrie, die sich auf die Verbesserung der grundlegenden Qualitätsstandards für Elastomer-Fläschchenstopfen konzentriert, die bei der Herstellung parenteraler Arzneimittelprodukte verwendet werden. Das Stopper Quality-Team nutzt die BPOG-Plattform, um Benchmarking und Best Practices-Implementierung in allen Mitgliedsunternehmen zu erleichtern. Darüber hinaus arbeitet das Team mit externen Lieferanten zusammen, um Verbesserungen der Stopfenqualität zu ermitteln, die Patienten sowie Herstellern von Biopharmazeutika und Stopfen zugute kommen.

Biopharmazeutische Hersteller, Lieferanten und Regulierungsbehörden haben gegenüber Patienten die Verantwortung, die Qualität von Arzneimitteln kontinuierlich zu verbessern. Ein wichtiges Element der Produktqualität sind sichtbare Partikel. Konkret teilen Kompendien und Aufsichtsbehörden die Erwartung, dass jede Charge eines parenteralen Arzneimittels „im Wesentlichen frei“ von sichtbaren Partikeln ist. Die Herstellung parenteraler Arzneimittel, die im Wesentlichen frei von Partikeln sind, bleibt eine komplexe und schwierige Aufgabe. Wenn Partikel in sterilen injizierbaren Arzneimitteln vor der Freigabe entdeckt werden, kann dies zu einer verzögerten Produktfreigabe, Verlust von Komponentenbeständen, zusätzlicher Sichtprüfungszeit und Arzneimittelengpässen führen. Wenn sie auf dem Markt erkannt werden, können die Auswirkungen Produktrückrufe, Warnschreiben, Zeit- und Kostenaufwand für Untersuchungen, Medikamentenengpässe und – was am wichtigsten ist – potenzielle Risiken für die Patientensicherheit sein. Beispielsweise ergab eine Zusammenfassung der Rückrufe von sterilen injizierbaren Arzneimitteln der FDA im Zeitraum 2008–2012, dass 22 Prozent aller Rückrufe partikelbezogen waren.1

Um kontinuierlich Chargen zu produzieren, die im Wesentlichen frei von Partikeln sind, müssen biopharmazeutische Hersteller eine umfassende Kontrollstrategie anwenden. Ein wesentlicher Bestandteil davon sind Elastomerstopfen für Fläschchen, die produktberührende Primärverpackungsbestandteile sind. Stopfen sind wie andere produktberührte Komponenten eine bekannte Quelle für Partikelkontaminationen. Dies ist teilweise auf verschiedene physikalische und technologische Einschränkungen zurückzuführen, die dem Stopfenherstellungsprozess innewohnen. Als quantitative Kontrollmaßnahme führen Stopfenhersteller eine Reihe von Freisetzungstests durch, um die Chargenakzeptanz anhand etablierter Qualitätsstandards zu ermitteln. Zu den allgemein geforderten Freisetzungstests gehört die Partikelbelastung einer repräsentativen Probe. Elastomerstopfen werden üblicherweise gemäß den Richtlinien von ISO 8871-3 getestet. Während der Zusammenarbeit von BPOG mit mehreren Stopfenlieferanten wurde deutlich, dass mehrere Elemente dieser Partikelzählmethode – einschließlich, aber nicht beschränkt auf Ausrüstung, Umgebung und Partikelklassifizierung – zwischen den verschiedenen Lieferanten unterschiedlich waren. Daher stellte das BPOG-Stopper-Qualitätsteam fest, dass eine vergleichende Analyse der Testmethoden und Bestandteilvariablen erforderlich ist, die derzeit von Stopfenherstellern verwendet werden. Ziel dieses Dokuments ist es, Inkonsistenzen beim Testen hervorzuheben und die gemeinsame Entwicklung einer empfindlicheren, harmonisierten Methode zur Partikelzählung voranzutreiben.

Im Jahr 2014 führten 13 Unternehmen der BPOG-Abfüllbranche eine Umfrage durch, um die häufigsten Arten von Mängeln bei Elastomerstopfen zu ermitteln. Die Ergebnisse zeigten deutlich, dass die Partikelverunreinigung das größte Einzelproblem darstellt.2

Das Team ermittelte und einigte sich auf Zielkontrollwerte für die Partikelkontamination, basierend auf den derzeit von Stopfenherstellern erreichten Werten.2

Es stellte sich heraus, dass die Methoden zur Bestimmung des Partikelgehalts in Stopfen unterschiedlich waren und nicht in der Lage waren, Partikel bei den derzeit erreichten Werten zuverlässig zu erkennen, ganz zu schweigen von den vorgeschlagenen niedrigeren Werten. Dies ist ein erhebliches Problem, da die aktuellen Ausgangswerte kontinuierlich gemessen und festgelegt werden müssen, anhand derer wiederum Verbesserungen des Partikelkontaminationsniveaus verfolgt werden können.

ISO 8871-3, Elastomerteile für Parenteralia und Geräte für pharmazeutische Zwecke – Teil 3: Bestimmung der Anzahl freigesetzter Partikel ist die aktuelle Norm für die Partikelzählung in Elastomerstopfen. Der Standard wurde im August 2003 herausgegeben und konzentriert sich ausschließlich auf freigesetzte Partikel – und nicht auf eingebettete Partikel, die CCI-Partikel beeinflussen. Der Standard beschreibt Methoden zur Zählung sowohl sichtbarer als auch nicht sichtbarer Partikel. Außerdem werden die Berichtsinformationen angegeben, die enthalten sein sollten.

Das Team wollte verstehen, ob ISO 8871-3 konsequent angewendet wurde und, falls nicht, die unterschiedlichen Zählmethoden identifizieren, die in der biopharmazeutischen Industrie und von Lieferanten verwendet werden, um herauszufinden, wo Unterschiede bestehen, und um Methoden zu kritisieren, um zu verstehen, welche Bereiche bei der Partikelzählung betroffen sind Methoden haben den größten Einfluss auf die erzielten Ergebnisse. Dies wiederum ermöglichte es dem Team, die Phasen der Zählmethoden zu identifizieren, die verbessert werden müssen und branchenweit einheitlich sein müssen.

Vergleich der Methoden zur Partikelzählung

Sieben BPOG-Mitgliedsorganisationen (Endverbraucher) und drei Stopfenhersteller beantworteten einen Fragebogen, in dem gefragt wurde, wie sie die Anzahl sichtbarer und nicht sichtbarer Partikel messen. Sie wurden zu folgenden Parametern befragt:

Diese Parameter sind die Schlüsselbereiche, die in ISO 8871-3 hervorgehoben werden. Der Standard ist in zwei Methoden unterteilt: eine, die sich mit sichtbaren Partikeln befasst, und die andere mit untersichtbaren. Der Standard definiert nicht sichtbare Partikel als Partikel mit einem Durchmesser von ≤ 25 µm. In dieser Arbeit werden sichtbare und nicht sichtbare Partikel getrennt betrachtet.

Sichtbare Partikel

Tabelle 1

Untersichtbare Partikel

Tabelle 2

*Geringe Reaktion des Endbenutzers; 1Internationale Kommission für Beleuchtung

Beachten Sie, dass sich alle Verweise auf „ISO“ auf ISO 8871-3 beziehen.

Diskussion

Es gibt mehrere Faktoren, die sich auf die Ergebnisse der Stopper-Partikelzählung auswirken, und erhebliche Unterschiede in der Partikelzählmethodik erhöhen die inhärente Variabilität zwischen den Prüflabors. Beispielsweise diskutierten Andy Polywacz und Jennifer Riter von West Pharmaceutical Services auf der Interphex 2015 Methoden zur Partikelzählung und die Möglichkeit, dass sich Unterschiede in den Methoden auf das Ergebnis auswirken. Sie hoben mehrere Faktoren hervor, die das Ergebnis beeinflussen können, die in Abbildung 1 zusammengefasst sind (Wiedergabe mit freundlicher Genehmigung). Bei den Faktorenrisikobewertungen wurde die Genauigkeit hervorgehoben, die zur Bewertung der Partikelkonzentration in Stopfen erforderlich ist, und die Herausforderungen, die mit dem Vergleich der Ergebnisse zwischen Prüflabors verbunden sind.

Abbildung 1

Die Umfrage zur BPOG-Partikelzählmethodik ergab Unterschiede zwischen den in der ISO-Norm festgelegten Methoden für sichtbare und nicht sichtbare Partikel und den in der Industrie verwendeten Methoden. Diese Unterschiede werden in allen Bereichen der ISO-Standardtestmethode sowie in der Ergebnisberichterstattung und Klassifizierung von Partikeln festgestellt. Diese Unterschiede hindern Endbenutzer daran, die Grundwerte der Partikel in Stopfen der Hersteller zu vergleichen und Verbesserungen der Partikelwerte effektiv zu verfolgen. Es sollte auch beachtet werden, dass Benutzern von ISO 8871-3 erhebliche Abweichungen bei den Testverfahren unter Beibehaltung der Konformität gestattet sind.

Das Team wollte herausfinden, welche Bereiche möglicherweise den größten Einfluss auf das Ergebnis haben könnten und daher die Bereiche, in denen wir die Konsistenz vorantreiben und weniger der Interpretation überlassen müssen.

BPOG identifizierte fünf Schlüsselbereiche, die Konsistenz erfordern (siehe Tabelle 3). Um die Auswirkungen jedes Bereichs zu ermitteln, wurden Fachexperten innerhalb der BPOG-Mitgliedsorganisationen befragt. Sie gaben auf der Grundlage ihres analytischen Fachwissens sowohl unternehmenseigene als auch individuelle unabhängige Meinungen zur Bedeutung der Standardisierung für jeden Bereich der Partikelzählmethoden ab, um zuverlässige und vergleichbare Ergebnisse sicherzustellen. Die Umfrageergebnisse und Schlussfolgerungen werden für jeden Methodenbereich im Anschluss an Tabelle 3 zusammengefasst.

Tisch 3

Jeder in ISO 8871-3 hervorgehobene Abschnitt wird der Reihe nach behandelt:

Gerät

Unter „Apparat“ versteht man die Ausrüstung, die zur Partikelextraktion und -prüfung verwendet wird. Das wichtigste in diesem Abschnitt identifizierte Element war die Reinheit des zum Waschen der Stopfen verwendeten Wassers und die Notwendigkeit einer gleichbleibenden Wasserqualität im Hinblick auf die Restpartikelverunreinigung des gereinigten Wassers. Dies galt sowohl für sichtbare als auch für nicht sichtbare Partikel. Die Bedeutung der Wasserqualität wird im Blindtestbereich thematisiert. Die Verwendung derselben physischen Ausrüstung wurde nicht als wichtig angesehen, sofern diese sowohl genau als auch präzise war.

Umweltstandards

Umweltstandards beziehen sich auf die Luftumgebung, die während der Probenvorbereitung und -prüfung verwendet wird, sowie auf Kleidungs- und Kleidungsanforderungen für Analytiker. Dies wurde als wichtiger Faktor sowohl für sichtbare als auch für nicht sichtbare Partikel angesehen. Um eine mögliche Partikelkontamination zu verhindern, werden kontrollierte Raumluftumgebungen von mindestens Klasse 8 oder niedriger empfohlen. Um eine angemessene Umgebung zu schaffen, können entweder Räume mit kontrollierter Luft oder Abzugshauben verwendet werden. Die Kleidung des Analysten sollte der Umgebung angemessen sein und so ausgewählt werden, dass Partikelabwurf und mögliche Kontamination verhindert werden.

Blankotest

Der Blindtest dient als Negativkontrolle, um konsistente und empfindliche Partikelwerte im Spülwasser oder „Blindwasser“ sicherzustellen, und ist wichtig, um die Eignung jedes Tests nachzuweisen. Daher hielten die Umfrageteilnehmer eine gemeinsame Spezifikation für Blindwasser für wichtig. Die Grundpartikelkonzentrationen im Spülwasser müssen ein ausreichend niedriges Signal-Rausch-Verhältnis aufweisen, um die Erkennung von Partikeln in den angestrebten Konzentrationen in Elastomerstopfen zu ermöglichen. Tabelle 4 vergleicht die Spezifikationen für Blindwasser zwischen der ISO-Methode, drei Stopfenherstellern und vier Biopharma-BPOG-Mitgliedsorganisationen.

Tabelle 4

Die Informationen in der Tabelle zeigen, dass es Unterschiede bei den Kriterien gibt, die wie folgt zusammengefasst werden können:

Angesichts der Notwendigkeit der Industrie, Partikel in geringeren Konzentrationen zu erkennen als noch vor 14 Jahren, als ISO 8871-3 veröffentlicht wurde, und der derzeit beobachteten Schwankungen bei den Akzeptanzkriterien werden die folgenden Empfehlungen ausgesprochen:

Prüfung von Elastomerstopfen

Es gibt verschiedene Unterschiede in der Art und Weise, wie der Test durchgeführt wird. Nachfolgend finden Sie Beispiele.

Es wurden Unterschiede bei der Anzahl der pro Test verwendeten Stopfen festgestellt. Einige Organisationen basieren die Zahl auf der Oberfläche des Stopfens, andere auf dem Durchmesser des Stopfens und andere machen keinen Unterschied.

Das Volumen und die Zusammensetzung der für die Tests verwendeten Flüssigkeit waren unterschiedlich, wobei die von Biopharmaunternehmen gemeldete Wassermenge zwischen 50 und 200 ml schwankte. Die Hersteller harmonieren um ISO (100 ml).

Die Schüttelzeiten entsprachen bei den Herstellern der ISO-Norm von 20 Sekunden. Ein Biopharmaunternehmen benötigte 60 Sekunden, was mehr als die ISO-Empfehlung war.

Nach Ansicht der Fachexperten muss die Schüttelzeit konstant sein. Es sollte auch Wert darauf gelegt werden, die Menge des im Test verwendeten Stopfens zu kontrollieren.

Es wurde auch darauf hingewiesen, dass keine Anleitung zu den verwendeten spezifischen Partikelgrößenmethoden gegeben wird. Dies könnte zu Schwankungen führen, und es bedarf einer Anleitung zu den insgesamt anzuwendenden Methoden.

Die Ergebnisse der Partikelgröße können je nach Prüflabor und Zählmethode (z. B. Lichtverdunkelung versus Strömungsbildgebung) variieren, insbesondere im untersichtbaren Bereich. Beispielsweise berichteten Dean Ripple et al. 2014 (Ein interlaboratorischer Vergleich der Größe und Zählung subvisibler Partikel imitieren Proteinaggregate, Pharmazeutische Biotechnologie) über Ergebnisse subvisibler Partikel in 22 Laboratorien, die vom National Institute of Standards and Technology entwickelte Referenzmaterialien testeten, die daraus hergestellt wurden Ethylen-Tetrafluorethylen (ETFE). Diese Studie berichtete über Standardabweichungen von bis zu etwa 50 Prozent und beobachtete Unterschiede zwischen den verwendeten Zählmethoden, einschließlich Lichtverdunkelung und Strömungsbildgebung. Ein Vergleich der Partikelzählmethodik würde den Rahmen dieses Dokuments sprengen und kann ausgewertet werden, sobald andere Methodenbereiche harmonisiert wurden.

Allerdings ist die Lichtverdunkelung die in USP 788 verwendete Methode; Daher sollte dies als Standard für diese Anwendung angesehen werden.

Ergebnisse melden

Unterschiede in der Ergebnisberichterstattung wurden bei der Größenklassifizierung der Ergebnisse festgestellt.

Für die nicht sichtbare Ergebnisberichterstattung orientieren sich die meisten Hersteller und Endbenutzer an den Partikelgrößenklassifizierungen der ISO-Methode.

Für Stopfenhersteller werden nicht immer nicht sichtbare Ergebnisse, insbesondere für die kleineren Klassifizierungen, angegeben, es stehen jedoch Daten zur Information zur Verfügung. Weitere Unterschiede wurden bei der Meldung von Ergebnissen zu sichtbaren Partikeln festgestellt, wobei die Ergebnisse zu sichtbaren Partikeln entweder nicht gemeldet wurden oder die Befragten nicht spezifizierten, wie diese Ergebnisse gemeldet werden.

Auch bei den Einheiten der gemeldeten Ergebnisse wurden Unterschiede festgestellt.

Abschluss

Die Umfrage zur BPOG-Partikelzählmethodik hat mehrere Schlüsselbereiche hervorgehoben, die sich auf die Fähigkeit von Herstellern und Biopharmaunternehmen auswirken, den Restgehalt an mit Stopfen verbundenen Partikeln zu ermitteln und Verbesserungen zu verfolgen.

Beim Vergleich der aktuellen Analyse- und Berichtsmethoden zur Bestimmung der Partikelkonzentration im Zusammenhang mit Elastomerstopfen, die sowohl von Stopfenherstellern als auch von Biopharma-Endverbrauchern verwendet werden, sind erhebliche Unterschiede festzustellen. Die herausgegebenen Prüfberichte erfüllen regelmäßig nicht die Anforderungen der ISO 8871-3, die 14 Jahre alt ist und einer Aktualisierung bedarf. Der Aktualisierungsprozess sollte genutzt werden, um die Ausrichtung von Stopfenherstellern und Biopharmaunternehmen auf eine präzise Methode zu erleichtern, die den Nachweis von Partikeln in den von der Industrie benötigten Mengen ermöglicht.

Es besteht die Notwendigkeit einer Harmonisierung in allen Bereichen der Partikelzählmethoden (Partikelgrößenklasse; das für den Test verwendete Gerät; die Umgebung, in der der Test durchgeführt wird; Blindtests; der eigentliche Test und der Testbericht).

Die in der ISO angegebenen Restpartikelwerte für das Wasser könnten einen erheblichen Einfluss auf die Ergebnisse der Partikelzählung haben; Der von der ISO in sauberem Wasser zulässige Wert beträgt bis zu 50 Prozent des in den Stopfen zulässigen Werts. Diese Menge an Restpartikeln im Wasser ermöglicht keine akzeptable Empfindlichkeit für zuverlässige Ergebnisse und den Nachweis einer verringerten Partikelbelastung in Stopfen.

Biopharma-Organisationen und Stopfenhersteller müssen bei der Entwicklung einer harmonisierten und empfindlicheren Methode zur Bestimmung der Restpartikelbelastung auf Stopfen zusammenarbeiten.

Diese Harmonisierung wird es Benutzern ermöglichen, Partikel, die aus einem breiten Spektrum potenzieller Quellen stammen, zuverlässig zu erkennen und zu ermitteln, einschließlich Stopfenherstellungsprozessen, Partikeln, die in den Primärverpackungsbehältern für gebrauchsfertige oder sterilisierbare Stopfen enthalten sein können, und Änderungen des Partikelgehalts aufgrund des Transports und der Lagerung von Stopfen.

Verweise:

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